一种面向QSP的CRISP方法：可解释AI赋能适用性模型

定量系统药理学（QSP）有望加速药物开发、实现个性化医疗并提高临床结果的可预测性。实现这一潜力需要有效管理代表生物系统的数学模型的复杂性。在这里，我们提出并验证了一个新颖的QSP工作流程——CRISP（面向可识别性和科学精确性的情境化简化）——它解决了QSP中的一个核心挑战：复杂性和过度参数化问题，即模型中包含不相关的参数，这些参数会模糊解释并阻碍预测可靠性。CRISP工作流程始于一个文献衍生的模型，该模型通过整合先验机制见解而构建得全面且无偏。该工作流程的核心是流形边界近似方法（MBAM），这是一种在保持机制结构和预测保真度的同时简化模型的简化技术。通过以情境特定的方式应用MBAM，CRISP将简约模型直接与感兴趣的预测联系起来，阐明了因果结构并增强了解释性。由此产生的模型计算效率高，非常适合关键的QSP任务，包括虚拟人群生成、实验设计、毒理学和靶点发现。我们通过涉及凝血级联反应和SHIV感染的案例研究展示了CRISP的实用性，并确定了提高bNAb疗法对HIV疗效的有前景的方向。总之，这些结果确立了CRISP作为一个通用的QSP工作流程，用于将复杂的机制模型转化为精确科学推理的工具，以指导药理学和监管决策。