从横截面 DNA 甲基化数据推断人类衰老轨迹

DNA 甲基化 (DNAm) 是生物衰老最稳健的分子生物标志物之一。虽然传统的表观遗传时钟能从高维 CpG 谱中准确预测实际年龄，但它们将衰老视为静态回归任务，这意味着它们只能输出单一评分，而非模拟整个谱如何随时间连续变化。为了重建这些连续动态，我们将终生人类表观遗传衰老构建为从广泛可用的横截面数据导出的离散年龄快照上的轨迹推断问题。我们引入了一个两阶段计算流水线：首先，年龄正则化变分自编码器 (VAE) 将高维 CpG 谱映射到按时间顺序排列的潜在流形上，同时保留通向原始甲基化空间的生成式解码器桥梁。其次，我们通过正则化非平衡最优传输 (RUOT) 对该潜在空间上的连续运动进行建模，该传输统一了确定性漂移、随机扩散和非保守质量变化。通过使用 DeepRUOT 框架求解此 RUOT 公式，我们的模型流畅地适应了种群级密度变化（如幸存者偏差和细胞衰减），而无需僵化的生物学先验。在一个大规模、跨 80 年的泛组织数据集上进行评估，我们的模型展示了稳健的分布插值，并揭示了学习到的生长场中显著的晚年激增，该激增在数学上捕捉了由随机表观遗传漂移驱动的方差扩展。最后，通过将连续潜在路径解码回单个 CpG 位点，我们重建并实证验证了不同的生物衰老原型，为模拟人类分子衰老提供了严格的生成式范式。