靶向DNA甲基化：新范式与基因选择性工具的出现

DNA甲基化可作为一种有毒的烷化反应，被化疗药物利用以诱导癌细胞死亡。然而，精细调控的DNA甲基化在细胞生理学中起着基本作用，特别是在基因表达的表观遗传调控中。曾被认为仅作为基因转录的抑制因子，其功能作用后来被阐明为基因组位点特异性的，并与其他表观遗传因子深度相关。在DNA甲基转移酶抑制剂（如阿扎胞苷和地西他滨）临床批准用于治疗血液系统恶性肿瘤后，大量努力致力于开发调节表观遗传DNA甲基化的药理学工具。然而，这些药物缺乏基因选择性限制了其治疗功效并增加了脱靶毒性。此外，当前靶向DNA甲基化分子的非基因选择性性质无法满足在不同病理生理背景和基因组位点中辨别DNA甲基化细微作用所需的标准，特别是在下一代测序和组学技术能够实现高分辨率表观遗传分析的时代。在这篇综述中，我们审视了DNA甲基化在表观遗传调控中的机制和作用，评估了当前DNA甲基化调节剂的格局，从传统的DNMT抑制剂到尖端的CRISPR-dCas9融合系统和蛋白质-蛋白质相互作用干扰物，并讨论了它们的临床相关性。最后，我们强调需要精确的、位点特异性的工具来推进癌症研究和治疗策略。