短肽尾调制 PAMAM 树状大分子的 DNA 缔合与凝聚

聚酰胺-胺（PAMAM）树状大分子是核酸递送的有前途候选者；然而，生物相容性和转染效率仍然是一个挑战。在此，我们研究了结合到第二代 PAMAM（G2）树状大分子上的短肽尾的组成如何在不同 pH 值下影响 DNA 的缔合与凝聚。结合电位滴定、DNA 沉淀测定以及带有电荷调节的粗粒度分子模拟，我们表明 G2 树状大分子的电离受 pH 值和与 DNA 的接近程度的强烈影响。尽管电荷调节在低 pH 下增强了树状大分子的质子化并加强了与 DNA 的缔合，但未修饰的 G2 对 DNA 的凝聚在我们研究的范围内对 pH 基本不敏感。相反，单个肽尾的结合为 DNA 凝聚引入了显著的 pH 依赖性。含组氨酸的结合物表现出最强的响应，凝聚效率随着 pH 值的升高而显著降低。模拟表明，结合物与 DNA 之间的相互作用强度取决于肽组成和 pH 值，并且含组氨酸的肽尾在生理 pH 下变得几乎呈电中性，对 DNA 结合的贡献很小。虽然单结合物模拟解释了 DNA 缔合的趋势，但它们并不能完全解释观察到的凝聚行为，这突显了涉及多个结合物的集体效应的重要性。总体而言，肽结合将 G2 PAMAM 树状大分子从对 pH 相对不敏感的 DNA 凝聚剂转变为 pH 响应型 DNA 结合系统。这些发现为电荷调节、肽组成和 DNA 凝聚之间的相互作用提供了分子水平的见解。