衰老成纤维细胞可驱动黑色素瘤的起始与进展

皮肤是人体最大的器官系统之一，其主要功能是保护深层组织。因此，皮肤必须在面对许多微环境和遗传扰动时维持稳态平衡。最简单地说，皮肤稳态通过皮肤细胞生长与死亡之间的平衡来维持，从而保持皮肤结构。本研究提出了一种正常皮肤（vSkin）的混合多尺度数学模型。该模型聚焦于调节角质形成细胞、黑色素细胞和成纤维细胞（皮肤的关键组成部分）之间稳态相互作用的关键细胞和微环境变量。该模型重现了正常皮肤结构，并且足够稳健以承受物理及生化扰动。此外，vSkin 模型揭示了皮肤微环境在黑色素瘤起始和进展中的重要作用。我们的实验表明，作为皮肤中生长因子重要来源的真皮成纤维细胞，在衰老时会采用一种促进癌细胞生长和侵袭的表型。基于这些实验结果，我们将衰老成纤维细胞纳入 vSkin 模型，并表明衰老成纤维细胞改变了皮肤微环境，增强了正常黑色素细胞以及早期黑色素瘤细胞的生长和侵袭。这些预测与我们的实验结果以及临床观察一致。我们的共培养实验表明，衰老成纤维细胞促进了非致瘤性黑色素瘤细胞的生长和侵袭。我们还在人类组织学中观察到黑色素瘤病变邻近基质区域的蛋白水解活性增加。总之，衰老成纤维细胞创造了一个促癌环境，与突变协同驱动黑色素瘤的起始和进展，因此应被视为潜在的未来治疗靶点。