量化结直肠癌启动中“恰到好处”的 APC 失活
定量方法
2024-07-10 v1 种群与进化
摘要
腺瘤性脂肪胶质抑癌基因(APC)的失调是结直肠癌发展中的一个典型步骤。值得注意的是，大多数结直肠肿瘤携带双等位基因突变，导致仅部分丢失 APC 功能，这暗示着“恰到好处”的 APC 失活水平（以及随之而来的 Wnt 信号活化）为恶性肿瘤提供最佳条件。突变过程在 APC 基因上作用不一，这可能导致对完全 APC 失活的偏倚。因此，部分 APC 丢失的选择性后果尚不明确。我们提出了一个数学模型来量化双等位基因 APC 基因型的恶性肿瘤效应，控制 somatic 突变过程的影响。分析来自超过 2500 例结直肠癌的序列数据，我们发现导致部分蛋白功能的 APC 基因型比完全 APC 失活更具发生癌症的概率，高出约 50 倍。最佳失活水平随解剖位置和 Wnt 通路调节因子的其他突变情况而变化。我们利用这种情境依赖性来评估次级 Wnt 驱动因子在 APC 原位中的调控效应，提供证据表明突变型 AMER1 可与导致相对较低 Wnt 活化的 APC 基因型相组合。APC 失活的适应性景观在微卫星不稳定性和 POLE 缺陷性结直肠癌以及携带家族性腺瘤性脂肪胶质抑癌基因病人的肿瘤中是一致的，这指向一般的“恰到好处”最优解，并指向 Wnt 超活化作为潜在癌症脆弱性。
引用
@article{arxiv.2407.06805,
title = {Quantifying "just-right" APC inactivation for colorectal cancer initiation},
author = {Meritxell Brunet Guasch and Nathalie Feeley and Ignacio Soriano and Steve Thorn and Ian Tomlinson and Michael D. Nicholson and Tibor Antal},
journal= {arXiv preprint arXiv:2407.06805},
year = {2024}
}
备注
Main: 32 pages, 7 figures Supplements: 17 pages, 7 figures