去免疫化蛋白生物治疗药物的群体特异性设计

免疫原性是生物治疗药物开发中的一个主要问题，因为它可能导致药物的快速清除和不良反应。因此，生物治疗药物设计的挑战在于鉴定蛋白质序列的突变体，以在目标人群中最小化免疫原性，同时保持药物活性和蛋白质功能。当前的方法在设计降低免疫原性的序列方面取得了中等程度的成功，但未考虑特定人群中不同人类白细胞抗原等位基因的频率变化，此外，由于许多设计无功能，需要昂贵的实验后筛选。本文报告了一种使用多目标组合优化的去免疫化设计新方法，该方法在最小化针对目标人群的免疫原性的同时，优化功能性蛋白质序列的可能性。我们通过使用先前用于突变效应预测和结构预测的概率模型自动生成序列，规避了识别功能性设计所需的三维蛋白质结构或分子模拟。作为原理验证，我们设计了凝血因子 VIII 的 C2 结构域序列并进行了实验测试，结果与我们所建模型预测的免疫原性具有良好的相关性。