Physio-DPO：基于蛋白质能量景观对大型语言模型进行对齐以消除结构幻觉
计算与语言
2026-01-05 v1 计算工程、金融与科学
定量方法
摘要
大型蛋白质语言模型在生成式蛋白质设计方面显示出强大的潜力，但常常产生结构幻觉，生成高概率序列但折叠成热力学不稳定构象。现有对齐方法如直接偏好优化在此setting中受限，因其将偏好建模为二元标签，忽略了物理能量景观的连续结构。我们提出Physio-DPO，一种受物理信息驱动的对齐框架，使蛋白质语言模型依赖热力学稳定性。Physio-DPO引入幅度感知目标，根据本构结构与物理扰动硬负样本之间的能量间隙对优化更新进行尺度化。实验表明，Physio-DPO consistently优于包括SFT、PPO和标准DPO等强大基线方法，使自一致RMSD降至1.28 Å，折叠性提升至92.8%。定性分析进一步表明，Physio-DPO有效缓解了结构幻觉，通过恢复疏水核心堆积和氢键网络等生物物理相互作用。
引用
@article{arxiv.2601.00647,
title = {Physio-DPO: Aligning Large Language Models with the Protein Energy Landscape to Eliminate Structural Hallucinations},
author = {QiWei Meng},
journal= {arXiv preprint arXiv:2601.00647},
year = {2026}
}