通过几何感知平滑探索异构蛋白质景观
计算工程、金融与科学
2026-02-12 v1
摘要
生物分子的进化适应度景观极其稀疏且异构，功能序列在广阔的大多数非功能变体组成的空间中形成孤立的稠密“岛屿”。蛋白质序列尤其体现了这一结构，但大多数生成式人工智能模型隐式地假设数据分布为均匀的。我们表明，这一假设在异构生物序列空间中根本性地失效：固定的全局噪声水平会导致破坏性的权衡，要么过度平滑稠密的功能聚类，要么在稀疏区域中碎片化并产生非功能的幻觉。在此基础上，我们引入了几何感知平滑 (Density-Dependent Smoothing, DDS) 方法，该方法根据底层序列景观的局部密度自适应地调整随机平滑。通过将扩散噪声与估计序列密度成反比的方式，DDS 在高密度功能区域实现温和的细化，在稀疏区域促进受控探索。作为离散分子采样的插拔式机制实现，DDS 在抗体库、治疗性抗体设计、抗菌肽生成和冠状病毒抗体设计等任务上持续优于最先进的扩散和自回归模型。这些结果表明，固定的全局平滑假设本质上限制了稀疏生物序列空间中的生成式建模，而几何感知平滑消除了这一限制，使可靠的探索和设计成为可能，这些工作以前使用固定噪声生成模型难以实现。
引用
@article{arxiv.2602.10422,
title = {Navigating heterogeneous protein landscapes through geometry-aware smoothing},
author = {Srinivas Anumasa and Barath Chandran and Tingting Chen and Nuwaisir Mohammad Rahman and Yingtao Zhu and Rushi Shah and Hongyu He and Peisong Zhang and Yizhen Liao and Yiming Tang and Yong Shen and Tianfan Fu and Rui Qing and Xiao Li and Sebastian Maurer-Stroh and Xinyi Su and Zhizhuo Zhang and Dianbo Liu},
journal= {arXiv preprint arXiv:2602.10422},
year = {2026}
}