用于预测胆盐输出泵抑制的机器学习模型
定量方法
2020-03-02 v1
摘要
药物性肝损伤(DILI)是急性肝衰竭最常见的原因,也是候选药物在临床前和临床测试期间退出的频繁原因。一类重要的DILI是胆汁淤积性肝损伤,由肝细胞内胆盐积聚引起;它常与胆盐转运蛋白(如胆盐输出泵(BSEP))的抑制相关。能够直接从化学结构预测BSEP抑制的可靠计算机模型将显著降低药物发现成本,并有助于避免患者受伤。遗憾的是,迄今发表的模型准确性不足,难以促成广泛采用。我们报告了所开发的BSEP抑制分类与回归模型,其性能较先前发表模型有实质性提升。我们的模型开发利用了ATOM联盟开发的ATOM建模流水线(AMPL),使我们能够训练并评估数千个候选模型。在模型开发过程中,我们评估了多种化学特征化、数据集划分与类别标注方案,并确定了那些对新颖化学实体泛化最佳的方案。我们性能最佳的的分类模型是一个神经网络,在内部测试数据集上ROC AUC = 0.88,在独立外部化合物集上为0.89。我们最佳的回归模型(首个报道用于预测BSEP IC50的模型)产生了测试集 与平均绝对误差0.37,对应于预测IC50平均2.3倍误差,与实验变异相当。因此,这些模型将可用作DILI机制预测的输人,以及药物发现计算流水线的一部分。
引用
@article{arxiv.2002.12541,
title = {Machine Learning Models to Predict Inhibition of the Bile Salt Export Pump},
author = {Kevin S. McLoughlin and Claire G. Jeong and Thomas D. Sweitzer and Amanda J. Minnich and Margaret J. Tse and Brian J. Bennion and Jonathan E. Allen and Stacie Calad-Thomson and Thomas S. Rush and James M. Brase},
journal= {arXiv preprint arXiv:2002.12541},
year = {2020}
}