LIMO：面向靶向分子生成的潜在初始主义

生成对靶蛋白具有高结合亲和力的类药分子，仍然是药物发现中一项困难且资源密集的任务。现有方法主要采用强化学习、马尔可夫采样或由高斯过程引导的深度生成模型，当通过计算成本高昂的基于物理的方法计算高结合亲和力分子时，这些方法可能极其缓慢。我们提出了分子潜在初始主义 (LIMO)，它利用一种类似初始主义的技术显著加速了分子生成。LIMO 采用变分自编码器生成的潜在空间，并通过两个神经网络依次进行性质预测，以实现更快的基于梯度的分子性质反向优化。综合实验表明，LIMO 在基准任务上表现具有竞争力，并在生成具有高结合亲和力的类药化合物这一新任务上显著优于现有最先进技术，针对两个蛋白靶标达到了纳摩尔级别。我们通过更精确的基于分子动力学的绝对结合自由能计算验证了这些基于对接的结果，并表明我们生成的一个类药化合物对人雌激素受体的预测 $K_D$（结合亲和力的一种度量）为 $6 \cdot 10^{-14}$ M，远超典型早期候选药物和大多数 FDA 批准药物对其各自靶标的亲和力。代码可在 https://github.com/Rose-STL-Lab/LIMO 获取。