通过拟合动力学模型间接测量肝脏药物清除率
定量方法
2021-01-01 v1
摘要
我们提出了一种基于间接信号处理的测量方法，用于测量人体中无法直接测量的生物量。我们通过聚焦于通过红霉素呼吸试验（EBT）临床获得的呼吸活检样本估计肝酶和药物转运蛋白活性来发展该方法：注射小剂量放射性标记药物，随后在呼出气中重复测量放射性标记CO的含量；对得到的时间序列进行分析。为了建模EBT，我们开发了一个14变量的非线性降阶动力学模型，该模型能很好地描述药物及其代谢物在人体内的行为，足以捕捉所有感兴趣的生物现象。基于这个耦合非线性常微分方程组，我们将测量问题视为逆问题：从测量的EBT时间序列估计个体患者的ODE参数。这些估计随后提供了感兴趣的肝脏活性的测量。由于ODE是刚性的，且需要正则化以确保稳定收敛，参数估计很困难。我们开发了一个形式算子框架来捕捉和处理存在的特定非线性，并进行摄动分析以建立估计过程及其解的性质。该方法的开发需要在超级计算中心使用150,000 CPU小时，单次生产运行需要24 CPU小时。我们在未来对脆弱患者（如肿瘤学、肾脏病学或儿科）进行精准给药的背景下介绍和分析该方法，以最终确保疗效并避免毒性。
引用
@article{arxiv.2012.15647,
title = {Indirect Measurement of Hepatic Drug Clearance by Fitting Dynamical Models},
author = {Yoko Franchetti and Thomas D. Nolin and Franz Franchetti},
journal= {arXiv preprint arXiv:2012.15647},
year = {2021}
}
备注
This preprint is based on Chapter 2 of the PhD dissertation of Y Franchetti. The dissertation thesis is available at http://d-scholarship.pitt.edu/id/eprint/39885