基于有限数据的 IBEX：信息瓶颈探索的粗到细分子生成

三维生成模型日益推动结构化药物发现，但其受限于公开可得的蛋白-小分子复合物稀缺。面对数据稀缺，几乎所有现有管道难以学习可迁移的几何先验，导致对训练集偏差的过拟合。为此，我们提出 IBEX（Information-Bottleneck-EXplored coarse-to-fine pipeline），以信息瓶颈理论为框架，针对结构化药物设计中持久的蛋白-小分子复合物数据不足进行求解。具体而言，我们采用 PAC-Bayesian 信息瓶颈理论量化每个样本的信息密度。该分析揭示了不同遮蔽策略如何影响泛化，并表明与传统 de novo 生成相比，受限的 Scaffold Hopping 任务赋予模型更大的有效容量和改进的迁移性能。IBEX 保留原始 TargetDiff 架构和超参数，以生成与结合口袋兼容的分子；随后应用 L-BFGS 优化步骤，通过优化五个基于物理的术语并调整六个平移和旋转自由度，对每个构象进行精细细化，耗时不到一秒。凭借这些修改，IBEX 将基于 CBGBench CrossDocked2020 的零样图钉接成功率从 53% 提升至 64%，将平均 Vina 得分从 $-7.41 kcal mol^{-1}$ 提升至 $-8.07 kcal mol^{-1}$，并在 100 个口袋中实现最佳中位 Vina 能量（相较于原始 TargetDiff 的 3 个）。IBEX 还将 QED 提升 25%，实现最佳的有效性和多样性，并显著减少外推误差。