基于图的多组学整合提升TCGA-BRCA中亚型恢复与生存预测：超越经典整合策略

背景：乳腺癌至少包含五种分子亚型，具有不同的预后，但PAM50分类仅依赖转录组数据。将DNA甲基化与拷贝数数据整合是否能改善亚型恢复与生存预测，相较于单一组学基线方法尚不明了。方法：我们将相似网络融合（SNF）应用于644名TCGA-BRCA患者，患者资料包括匹配的RNA-seq、450k DNA甲基化与GISTIC2拷贝数轮廓。对每个组学模态构建患者相似网络后进行迭代融合（K=20, T=20, u=0.5），并通过谱聚类进行分区；预先指定k=2于eigengap与silhouette准则。将SNF与仅使用RNA、仅使用CNV、仅使用甲基化以及早期拼接基线方法进行基准测试，分别使用PAM50 NMI评估亚型恢复情况，并采用Ridge Cox模型计算外折合意指数（OOF C-index），其中包含N=1,000个自助置信区间用于成对比较。结果：SNF产生了稳定的两聚区（稳定性ARI=1.00，silhouette=0.228），其PAM50 NMI为0.495，显著高于RNA-only（0.428）与早期拼接（0.175）。IHC受体数据独立确认了簇的生物学特性（ER+: 92.8% vs 15.6%；三阴性: 1.0% vs 45.4%；p<10^-100）。SNF实现了0.681的OOF C-index（95% CI 0.610-0.760），显著优于CNV-only（增量=+0.122，CI 0.020-0.211）；相对于RNA-only（增量=+0.049，CI -0.036-0.144）的优势未能排除零点效应。结论：图谱式多组学融合比特征拼接更忠实地恢复乳腺癌亚型生物学，并在生存预测中超越最弱的单一组学基线。尽管在RNA-seqalone上的改进方向为正，但在当前样本规模下尚未达到统计显著。该结果指向了组学整合复杂度与量化其边际收益所需样本规模之间的权衡。