FuseDiff: 用于双靶点结构化药物设计的保持对称性的联合扩散
机器学习
2026-03-09 v1
摘要
双靶点结构化药物设计旨在生成单个配体以及两个特定口袋的结合构象，每种构象都与相应靶点口袋相容，从而实现提高疗效并降低耐药性的双靶点治疗。现有方法通常依赖分阶段管道，或通过条件独立假设解耦两种构象，或强制过于刚性的相关性，因而无法联合生成两种靶点特异的结合模式。为此，我们提出了 FuseDiff，一种 end-to-end 扩散模型，能够在两个口袋条件下联合生成配分子图和两个口袋特异的结合构象。FuseDiff 具备消息传递 backbone 和 Dual-target Local Context Fusion (DLCF)，该方法将每个配分子原子的 local context 从两个口袋中融合，以实现表达性的联合建模，同时保持所需的对称性。结合显式键生成，FuseDiff 在共享图的约束下强制两种构象之间的拓扑一致性，同时允许每个口袋中的靶点特定几何适应。为支持原则训练和评估，我们推导了双靶点训练集，并使用独立的 held-out test set 进行评估。在基准和真实世界双靶点系统上的实验表明，FuseDiff 实现了最先进的对接性能，并实现了首次系统性评估双靶点构象质量的能力，此前仅能通过基于对接的构象搜索来实现。
引用
@article{arxiv.2603.05567,
title = {FuseDiff: Symmetry-Preserving Joint Diffusion for Dual-Target Structure-Based Drug Design},
author = {Jianliang Wu and Anjie Qiao and Zhen Wang and Zhewei Wei and Sheng Chen},
journal= {arXiv preprint arXiv:2603.05567},
year = {2026}
}