基于黎曼-欧几里得贝叶斯流网络的全原子肽设计

扩散和流匹配模型最近作为肽结合器设计的有前景的方法。尽管已取得进展，这些模型仍面临两个主要挑战：首先，离散残基类型的分类采样将其连续参数坍缩为 onehot 赋值，而连续变量（如原子位置）在生成过程中平滑演化。这种不匹配破坏了更新动力学，导致次优性能。其次，当前模型假设侧链 torsion 角为单峰分布，这与侧链旋转构型的内在多峰性相冲突，限制了预测精度。为此，我们引入 PepBFN，这是第一个用于全原子肽设计的贝叶斯流网络，直接在连续空间中建模参数分布。具体而言，PepBFN 通过学习其连续参数分布来建模离散残基类型，实现与其他连续结构参数的联合平滑贝叶斯更新。进一步采用基于高斯混合的贝叶斯流捕获侧链旋转构型的多峰性，并采用基于 Matrix Fisher 的黎曼流直接在 $\mathrm{SO}(3)$ 流形上建模残基取向。总体而言，这些参数分布通过贝叶斯更新逐步细化，实现平滑且连贯的肽生成。在侧链 packing、逆折叠和结合器设计任务上的实验表明，PepBFN 在计算肽设计中具有巨大的潜力。