From populations to absolute binding affinities in molecular simulations: exact volumetric terms and practical estimators

我们提出一个统计力学框架，用于在稀薄极限下计算平衡结合常数 $K$。从第一性原理出发，我们推导出一个将 $K$ 与束缚态和未束缚态相对种群联系起来的一般表达式。其透明性具有双重优势：它使未束缚态体积项的起源变得明确，并且允许我们精确追踪施加的体积约束如何通过表达式传播。这使得 $K$ 可以直接计算，因为受约束的模拟可以完全考虑体积贡献，前提是未束缚态是均匀的假设在物理上是温和的。所得估计器可以从任何适当定义的反应坐标的直方图中计算，并明确确定感兴趣的热力学状态边界必须如何定义。我们将我们的框架应用于 cucurbit[7]uril/1-金刚烷醇宿主-客体复合物和 galactonate-DgoT 配体-蛋白质复合物。我们的结果表明，广泛使用的单箱估计器在两种系统中与理论正确的估计器偏离约 1 kcal/mol。这种偏移源于束缚态的定义：将该定义锚定到最先进的实验所解析的状态，理论将其从隐藏假设转变为受控输入，并为从分子模拟中推导绝对结合能提供了原则性的途径。