探索用于活性悬崖预测的 QSAR 模型
机器学习
2023-04-25 v1 生物大分子
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摘要
结构相似仅因微小结构修饰而不同、但对给定靶标的结合亲和力表现出巨大差异的化合物对被称为活性悬崖（ACs）。有假说认为定量构效关系（QSAR）模型难以预测 ACs，因此 ACs 构成了预测误差的主要来源。然而，目前缺乏一项研究来探讨现代 QSAR 方法的 AC 预测能力及其与一般 QSAR 预测性能的关系。我们通过组合三种分子表示方法（扩展连通性指纹、理化描述符向量和图同构网络）与三种回归技术（随机森林、k 近邻和多层感知机），系统地构建了九个不同的 QSAR 模型；随后使用每个所得模型将相似化合物对分类为 ACs 或非 ACs，并在三个案例研究中预测单个分子活性：多巴胺受体 D2、凝血因子 Xa 和 SARS-CoV-2 主蛋白酶。我们观察到在两种化合物活性均未知时，所测试模型的 AC 灵敏度较低，但当给定其中一种化合物的实际活性时，AC 灵敏度显著提升。研究发现图同构特征在 AC 分类上与经典分子表示相当或优于后者，因此可用作基线 AC 预测模型或简单的化合物优化工具。然而，对于一般 QSAR 预测，扩展连通性指纹仍始终提供最佳性能。我们的结果有力支持了 QSAR 方法经常无法预测 ACs 的假说。我们提出深度学习模型的孪生网络训练作为未来提升 AC 灵敏度从而提升整体 QSAR 性能的潜在途径。
引用
@article{arxiv.2301.13644,
title = {Exploring QSAR Models for Activity-Cliff Prediction},
author = {Markus Dablander and Thierry Hanser and Renaud Lambiotte and Garrett M. Morris},
journal= {arXiv preprint arXiv:2301.13644},
year = {2023}
}
备注
Submitted to Journal of Cheminformatics