Enerzyme：用于酶催化的反应性神经网络势高效训练框架及其在甲基转移酶中的应用

量子力学（QM）簇模型为酶促反应的机理研究提供了有效框架，但计算成本仍然很高。神经网络势（NNP）为降低这一成本提供了一条有前景的途径，但酶带来了超越小分子的挑战，包括大体系尺寸、隐式溶剂环境、显著的极化和电荷转移。在这里，我们提出了一个用于酶机理研究的NNP高效训练的集成软件框架，并在S-腺苷-L-甲硫氨酸依赖性甲基转移酶（MTase）的QM簇模型上进行了演示。我们的Enerzyme代码引入了模块化的静电感知NNP架构，并将自动化QM簇构建与反应性数据集生成相结合。Enerzymette子包在NNP和DFT水平上自动化反应路径探索。我们表明，迭代柔性扫描和微扰弹性带计算对NNP提出了比传统数据集指标更严格的要求。尽管如此，在少于1,000个系统特定数据点上训练的NNP能够以接近化学精度再现包含多达545个原子的MTase簇的反应能量学和过渡态结构。原子电荷的直接监督和一致的介电屏蔽显著提高了模拟稳定性和准确性，而多任务学习的原子电荷捕捉了电荷转移和极化趋势，并提供了化学反应性的化学意义描述符。最后，跨化学多样性儿茶酚O-甲基转移酶底物的可转移性表明，随着训练数据扩展到多种酶，NNP学习到了可泛化的反应性模式。总之，这些结果为加速酶机理研究奠定了基础，并为生物分子反应性的未来NNP开发提供了指导。