全基因组关联研究中多变量线性混合模型的高效算法

多变量线性混合模型（mvLMMs）已广泛应用于遗传学的许多领域，并在全基因组关联研究（GWASs）中引起了近期的极大关注。然而，拟合 mvLMMs 在计算上并非易事，且在中等样本量 $n$ 的 GWAS 设置中，现有方法均无法在实际计算中执行 mvLMMs 的似然比检验（LRT）。现有软件 MTMM 对两种表型执行近似 LRT，而我们发现其 $p$ 值可能大幅低估关联的显著性。在此，我们提出了用于拟合 mvLMMs 并在 GWAS 设置中计算 LRT 的新型计算高效算法。经过单次初始特征分解（复杂度为 $O(n^3)$）后，该算法 i) 将优化器每次迭代的计算复杂度从 $n$ 的立方级降低至线性级；ii) 在 GWAS 分析中，将每个标记的复杂度从 $n$ 的立方级降低至二次方级。这些创新使得在包含数万个样本和中等数量表型（~2-10）的 GWASs 中实际计算 mvLMMs 的 LRT 成为可能。通过模拟，我们表明 LRT 提供了正确的 I 类错误控制。通过模拟和真实数据，我们发现 LRT 比来自 MTMM 的近似 LRT 更具效力，并说明了分析两种以上表型的益处。该方法已实现在 GEMMA 软件包中，可免费获取于 http://stephenslab.uchicago.edu/software.html。