Ctrl-DNA：通过约束强化学习实现可控细胞类型特异性调控 DNA 设计

设计能够实现精确细胞类型特异性基因表达的调控 DNA 序列对于合成生物学、基因治疗和精准医学的进步至关重要。尽管基于 Transformer 的语言模型（LMs）能够有效捕捉调控 DNA 中的模式，但其生成方法往往难以产生具有可靠细胞特异性活性的新颖序列。在此，我们介绍 Ctrl-DNA，一种新颖的约束强化学习（RL）框架，专为设计具有可控细胞类型特异性的调控 DNA 序列而定制。通过将调控序列设计形式化为一个生物学信息驱动的约束优化问题，我们将 RL 应用于自回归基因组语言模型，使模型能够迭代优化序列，以最大化目标细胞类型中的调控活性，同时约束脱靶效应。我们对人类启动子和增强子的评估表明，Ctrl-DNA 始终优于现有的生成式和基于 RL 的方法，生成高适应度的调控序列，并实现了最先进的细胞类型特异性。此外，Ctrl-DNA 生成的序列捕获了关键的细胞类型特异性转录因子结合位点（TFBS），即由调控蛋白识别并控制基因表达的短 DNA 基序，这证明了所生成序列的生物学合理性。