基于分类器引导的胚系吸收离散扩散的抗体序列条件生成

抗体疗法是最成功的现代药物之一，然而在计算上设计具有理想结合力与可开发性特征的抗体仍具挑战。尽管蛋白质语言模型已成为抗体序列设计的强大工具，但现有方法主要存在两个关键局限：它们主要记忆胚系序列而非对生物学上有意义的体细胞变异进行建模，且对灵活的分类器引导条件生成支持有限。我们通过两项主要贡献来解决这些挑战。首先，我们证明离散扩散微调在抗体序列上实现了强大的语言建模性能，同时允许以任何现成分类器为条件进行生成。其次，我们引入了胚系吸收扩散，这是对离散扩散噪声过程的一种新颖修改，其中胚系序列——而非掩码序列——作为吸收态。这种生物学驱动的归纳偏置将模型限制为学习从胚系到观测序列的轨迹，有效地将遗传变异与 V(D)J 重组统计从所学分布中排除，从而显著缓解了胚系偏差。我们表明，胚系扩散将非胚系残基预测准确率从 26% 提升至 46%，逼近由真实生物变异性设定的理论上限。随后，我们展示了胚系扩散模型在条件生成任务中的效用，即采样具有改善的疏水性及预测结合亲和力的抗体。在这两项任务中，我们的模型在类别依从性与样本质量之间展现出更优的权衡，显著优于 EvoProtGrad——一种利用基于梯度的离散马尔可夫链蒙特卡洛从 pLM 采样的流行策略。