细胞黏附中抓握键效应的双向变构机制

抓握键（catch-bond）即非共价配体-受体相互作用被拉伸力反常地增强，在机械应力下的细胞黏附中起主要作用。形成抓握键的一个基本前提是力诱导的配体结合界面重塑发生于键断裂之前。然而，受体蛋白利用何种策略来满足此种特异性动力学控制仍不清楚，使得抓握键的机理理解成为一个开放问题。在此我们报道了透明质酸（HA）受体 CD44 的抓握键双向变构机制，该受体负责淋巴细胞与循环肿瘤细胞的滚动黏附。配体 HA 的结合变构地降低了原本稳定折叠的力感应元件解锁的阈值力（即正向变构），从而小得多的拉伸力可在键断裂前通过反向变构耦合触发受体蛋白向高结合强度构象的转换。正向变构的效应进一步通过原子级分子动力学模拟得到支持。此种双向变构机制满足了抓握键所需的特异性动力学控制，并可能被普遍用于细胞黏附。我们还揭示了 CD44-HA 键在力响应中由力诱导的平行解离路径重分区所产生的滑-抓-滑三相模式。识别了塑造抓握键的受体蛋白的基本热力学与动力学特征。