AquaGen：将生成模型扩展到数千个原子的分子动力学精度

我们提出了AquaGen，这是第一个全原子、显式溶剂、周期边界条件感知的生成模型，能够以分子动力学（MD）一小部分的成本从玻尔兹曼分布生成分子构型。这与现有的在粗粒化、真空或隐式溶剂系统上运行以消除自由度的生成模型形成对比。在此分辨率下运行允许通过力场能量评估和MD模拟进行后处理，并能够以灰盒方式（作为生成样本上势能评估的系综平均值）预测相关属性。我们展示了该范式在绝对水合自由能（AHFE）上的效用，其估计速度比标准GPU-based MD快4-10倍，且精度相当。通过从炼金术玻尔兹曼分布生成不相关样本，我们创建了更准确、可解释且可优化的系综预测，并带有校准的不确定性估计，这与完全黑盒预测器的回归方法不同。我们的方法还通过分别扩大模型规模和生成更多样本，从增加训练和测试时计算中获得了可预测的收益。我们相信，这种方法展示了高分辨率系综生成在自由能估计中的效用，并有望在未来取代MD执行诸如亲脂性、膜渗透性或绝对结合自由能（ABFE）预测等任务——这些任务的基础性和可解释性对于新药和材料的开发可能至关重要。